Отец Эрнста до объединения Германии был премьер-министром королевства Вюртемберг. Позднее в 1916 году его семья получила наследственный баронский титул.

С 1900 года — офицером военно-морских сил кайзеровской Германии. В 1917 году был награждён железным крестом. Вышел в отставку капитаном 3 ранга. В 1920 году начал работать в Имперском министерстве иностранных дел. С 30 июня 1931 года — посланник в Осло. В 1936—1938 годах — руководитель Политического отдела МИД. С 1937 года — министериальдиректор.

В 1938 году вступил в НСДАП, а также в СС, получив назначение на должность статс-секретаря в Министерстве иностранных дел (1938—1943), второе должностное лицо после рейхсминистра иностранных дел), участвовал в заключении Мюнхенского соглашения. 30 января 1942 года стал бригадефюрером СС.

С 30 января 1942 года по 9 ноября 1944 года входил в состав штаба Рейхсфюрера СС. В 1943—1945 годах работал послом при Папском престоле.

В июле 1947 года Вайцзеккер был арестован в связи с делом против бывших имперских министров «Вильгельмштрассе» (см. Последующие Нюрнбергские процессы). Он был обвинён в участии в массовой депортации французских евреев. Несмотря на то, что Вайцзеккер не считал себя виновным, он был приговорён к семи годам заключения (позднее срок был сокращён до пяти лет).

В 1950 году Вайцзеккер был освобождён после объявления всеобщей амнистии. После освобождения из тюрьмы опубликовал свои воспоминания.

Умер фон Вейцзекер 4 августа 1951 года в Линдау.

Эрнст фон Вайцзеккер был отцом президента ФРГ в 1984—1994 Рихарда фон Вайцзеккера, являвшегося членом группы его защитников на суде, и физика и философа Карла Фридриха фон Вайцзеккера.