Приобрел международную известность в 1933 году, когда объявил о выходе Японии из Лиги Наций, после критики Лигой Японии за операции в Маньчжурии. Именно он вывел японскую делегацию из зала заседаний Лиги Наций. После этого Мацуока стал президентом Южно-Маньчжурской железной дороги в Маньчжоу-го. Несколько раз (в том числе весной 1939 г.) встречался с лидером Всероссийской фашистской партии К. В. Родзаевским

В 1940 году был назначен министром иностранных дел Японии в кабинете Коноэ. При его содействии был заключен Тройственный пакт между Италией, Германией и Японией (27.9.1940).

13 апреля 1941 подписал в Москве советско-японский пакт о нейтралитете. После нападении Германии на СССР выступал за немедленное начало Японией войны против СССР.

В июле 1941 года Коноэ ушел в отставку вместе со своим кабинетом. Вместе с кабинетом ушел в отставку с поста министра иностранных дел и Мацуока. До конца Второй мировой войны активной политической деятельностью не занимался.

В 1945 году был арестован американцами и был предан суду Международного военного трибунала для Дальнего Востока. Умер в 1946 году до окончания процесса.